Ανάλυση κόστους - αποτελεσματικότητας του συνδυασμού Εnfortumab Vedotin + Pembrolizumab ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο

Abstract

Ο ουροθηλιακός καρκίνος αποτελεί μία από τις συχνότερες κακοήθειες του ουροποιητικού συστήματος και εμφανίζεται κυρίως στην ουροδόχο κύστη. Η νόσος συνιστά σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας, καθώς συνδέεται με υψηλή νοσηρότητα, αυξημένη θνησιμότητα και σημαντική οικονομική επιβάρυνση για τα συστήματα υγείας. Παρότι η χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα αποτελούσε για πολλά χρόνια την καθιερωμένη θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο, η ανάπτυξη νεότερων ανοσοθεραπευτικών και στοχευμένων θεραπειών έχει μεταβάλει σημαντικά τον θεραπευτικό αλγόριθμο της νόσου. Η μελέτη EV-302/KEYNOTE-A39 ανέδειξε τον συνδυασμό Enfortumab Vedotin και Pembrolizumab ως μια ιδιαίτερα αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο. Οι ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό εμφάνισαν σημαντικά καλύτερα αποτελέσματα σε σύγκριση με όσους έλαβαν τη συνήθη χημειοθεραπεία. Συγκεκριμένα, η διάμεση συνολική επιβίωση έφτασε τους 31,5 μήνες, έναντι 16,1 μηνών στην ομάδα της χημειοθεραπείας, γεγονός που αντιστοιχεί σε 53% μικρότερο κίνδυνο θανάτου (HR = 0,47). Αντίστοιχα, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 12,5 μήνες, σε σύγκριση με 6,3 μήνες στην ομάδα ελέγχου, με 55% μικρότερο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου (HR = 0,45). Επιπλέον, αντικειμενική ανταπόκριση στη θεραπεία παρατηρήθηκε στο 67,7% των ασθενών που έλαβαν τον συνδυασμό, έναντι 44,4% στην ομάδα της χημειοθεραπείας, ενώ πλήρης ανταπόκριση καταγράφηκε στο 29,1% και 12,5% των ασθενών, αντίστοιχα. Το Enfortumab Vedotin είναι ένα αντισωματικό σύζευγμα φαρμάκου που στοχεύει τη Nectin4, μια πρωτεΐνη που βρίσκεται σε αυξημένα επίπεδα στα κύτταρα του ουροθηλιακού καρκίνου, μεταφέροντας εκλεκτικά κυτταροτοξικό παράγοντα στα καρκινικά κύτταρα. Το Pembrolizumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του υποδοχέα προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου-1 (PD-1), το οποίο ενισχύει την αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση και βοηθά στη λειτουργία των Τ-λεμφοκυττάρων. Ο συνδυασμός των δύο φαρμάκων έχει συνεργιστική δράση και βελτιώνει σημαντικά τα θεραπευτικά αποτελέσματα σε σύγκριση με τη συμβατική χημειοθεραπεία. Σκοπός: Σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι η εκτίμηση της σχέσης κόστους αποτελεσματικότητας του θεραπευτικού συνδυασμού Enfortumab Vedotin και Pembrolizumab έναντι της χημειοθεραπείας ως θεραπείας πρώτης γραμμής σε ενήλικες ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνο. Η οικονομική αξιολόγηση πραγματοποιήθηκε από την οπτική του Ελληνικού Συστήματος Υγείας, με στόχο να διερευνηθεί κατά πόσο η κλινική υπεροχή του νέου θεραπευτικού σχήματος δικαιολογεί το πρόσθετο οικονομικό κόστος. Μέθοδος: Για την πραγματοποίηση της ανάλυσης κόστους-αποτελεσματικότητας αναπτύχθηκε ένα Partitioned Survival Model με τρεις καταστάσεις υγείας: επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), επιβίωση μετά την εξέλιξη της νόσου (PD) και θάνατος. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας αντλήθηκαν από τη μελέτη EV-302/KEYNOTE-A39, ενώ οι παράμετροι κόστους, χρησιμότητας (utilities), διαχείρισης ανεπιθύμητων ενεργειών και χρήσης υγειονομικών πόρων βασίστηκαν στη διεθνή και ελληνική βιβλιογραφία. Το μοντέλο προσομοίωσε την πορεία των ασθενών σε μηνιαίους κύκλους για περίοδο 180 μηνών, εφαρμόζοντας ετήσιο προεξοφλητικό επιτόκιο 3,5% τόσο στα κόστη όσο και στα αποτελέσματα υγείας. Ως δείκτες αποτελεσματικότητας χρησιμοποιήθηκαν τα έτη ζωής (LYs), τα ποιοτικώς προσαρμοσμένα έτη ζωής (QALYs) και ο οριακός λόγος κόστους-αποτελεσματικότητας (ICER). Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε μονοπαραμετρική ανάλυση ευαισθησίας για την αξιολόγηση της αβεβαιότητας του μοντέλου. Αποτελέσματα: Η βασική ανάλυση έδειξε ότι ο συνδυασμός Enfortumab Vedotin και Pembrolizumab οδηγεί σε υψηλότερο συνολικό κόστος θεραπείας συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία, αλλά παράλληλα προσφέρει σημαντική αύξηση τόσο των ετών ζωής όσο και των ποιοτικώς προσαρμοσμένων ετών ζωής (QALYs). Συγκεκριμένα, η επιλογή του Enfortumab Vedotin κατέληξε σε αύξηση του συνολικού κόστους κατά 91.360 € έναντι της χημειοθεραπείας. Επιπλέον, η θεραπεία με το Enfortumab Vedotin παρουσίασε αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης κατά 1.10 χρόνια και αύξηση των ποιοτικώς σταθμισμένων ετών ζωής κατά 0.89 σε σύγκριση με την επιλογή της χημειοθεραπείας. Από τον υπολογισμό του λόγου της διαφοράς κόστους και QALYs, προκύπτει ότι ο δείκτης ICER (incremental cost-effectiveness ratio) είναι 102,198 €/ QALY. Η ανάλυση ευαισθησίας έδειξε ότι ο παράγοντας της τιμής του φαρμάκου έχει την μεγαλύτερη επιρροή στον δείκτη ICER. Ενώ παράγοντες όπως το ποσοστό προεξόφλησης και το κόστος διαχείρισης των ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν πολύ μικρή επίδραση στο τελικό αποτέλεσμα. Συμπεράσματα: Ο συνδυασμός EV + pembrolizumab αποτελεί μια κλινικά αποτελεσματική αλλά οικονομικά οριακή θεραπευτική επιλογή, της οποίας η αποδοτικότητα εξαρτάται κρίσιμα από το επίπεδο τιμολόγησης και τις παραδοχές του μοντέλου. Η τελική αξιολόγηση της οικονομικής αποδοτικότητας εξαρτάται από το αποδεκτό όριο προθυμίας πληρωμής (Willingness-to-Pay Threshold) και από την πολιτική αποζημίωσης που εφαρμόζει το Ελληνικό Σύστημα Υγείας. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης μπορούν να αποτελέσουν χρήσιμο εργαλείο για τους φορείς λήψης αποφάσεων σχετικά με την αποζημίωση και την ένταξη νέων αντικαρκινικών θεραπειών στην κλινική πρακτική.